Sébastien Paillusson – Projet ENTEROMAM

Depuis 70 ans on observe le vieillissement généralisé de la population en Europe. Ce vieillissement est non seulement devenu un enjeu de santé majeur car il a un impact sociétal important mais également car il est un facteur de risque de nombreuses maladies et plus particulièrement les maladies neurodégénératives et plus particulièrement la maladie de Parkinson. En effet il est maintenant reconnu que les maladies neurodégénératives ne sont pas seulement restreintes au SNC mais sont des maladies multicentriques qui touchent d’autres organes et plus particulièrement le tube digestif.

La plupart des fonctions du TD sont régulées par le système nerveux entérique, l’organe neurologique de l’intestin. Le SNE se compose du plexus myentérique et du plexus sous-muqueux. Ces plexus sont composés de neurones et de cellules gliales et contrôlent respectivement la motricité digestive et la perméabilité intestinale. Il a été montré que le SNE est touché au cours de la MP où l’on retrouve la présence de stigmates caractéristiques de ces maladies comme des dépôts amyloïdes ou d’agrégats d’alpha-synucléine. Le SNE est aussi affecté au cours du vieillissement, notamment par une perte neuronale associée à des altérations axonales et synaptiques qui suggère une diminution de la connectivité neuronale. Cependant les mécanismes responsables de ces altérations restent largement méconnus. Depuis une décennie, l’émergence du rôle des Mitochondria associated ER membranes ou MAM, propose des nouveaux mécanismes de la régulation des fonctions cellulaires et plus particulièrement neuronales. Les MAM résultent de l’accolement du RE et de la mitochondrie. Dans les neurones, les MAM régulent des fonctions clés comme l’homéostasie calcique et mitochondriale, la formation des neurites et des boutons synaptiques, ainsi que l’activité synaptique ou encore l’autophagie. De façon remarquable, il a été mis en évidence un dysfonctionnement quasi systématique des MAM au cours de la plupart des maladies neurodégénératives. Ce dysfonctionnement semble récapituler la plupart des altérations cellulaires retrouvées dans ces maladies. Par conséquent un dysfonctionnement des MAM dans le SNE pourrait par extension expliquer les altérations fonctionnelles retrouvées au cours des maladies neurodégénératives voire du vieillissement dans le tube digestif. Cependant le rôle des MAM dans le SNE et leurs dysfonctions n’ont pas encore été étudiées

ENTEROMAM est un projet ayant pour but de comprendre les évènements moléculaires déclenchant la maladie de Parkinson (MP), afin d’améliorer le diagnostic et la prise en charge de cette maladie neurodégénérative. Pour y parvenir, ce projet s’appuie sur deux éléments clefs que sont le SNE et les mitochondries associées aux membranes du réticulum endoplasmique ou MAMs. En effet, les patients parkinsoniens souffrent de troubles digestifs de 10 à 20 ans avant l’apparition des premiers symptômes moteurs et une diminution significative des MAMs observée dans la MP, compartiment intracellulaire contrôlant la plupart des fonctions neuronales affectées au cours de la MP. Il a été démontré que l’alpha-synucléine, une protéine majeure impliquée dans la MP est capable d’endommager directement la formation des MAMs, suggérant un rôle clef des MAMs dans les mécanismes pathologiques de la MP. Partant de ce constat, ENTEROMAM s’attache à étudier le rôle des MAMs dans le SNE et leur répercutions dans les maladies neurodégénératives comme la MP. En particulier, ENTEROMAM caractérisera l’impact d’une diminution des MAMs sur l’expression des transcrits d’ARN, sur le remodelage des fonctions du SNE et leurs conséquences fonctionnelles. Le projet s’attachera également à caractériser l’impact de certains facteurs environnementaux, comme les dysbioses ou le vieillissement de l’intestin sur la dynamique des MAMs. Les enjeux attendus du projet ENTEROMAM sont (I) la génération de nouveaux tests compatibles avec les technologies à haut débit permettant de faire du criblage de molécules et de développer des molécules permettant de guérir la MP (II) l’identification de nouveaux biomarqueurs, plus précoces et plus fiables pour détecter la MP et (III) de développer une thématique de recherche des MAMs sur le pôle Nantais dans le but d’étendre le concept d’un dérèglement des MAMs à d’autres maladies telles que le cancer ou les maladies métaboliques.